中國科學院生物物理研究所的張凱和趙永芳等人最近合作在Cell Research發表了題為“Substrate-bound structure of the E. coli multidrug resistance transporter MdfA”的研究成果，報告了他們在大腸桿菌MFS家族的多藥物外排蛋白MdfA結構方面的最新研究。
眾所周知，細菌感染是困擾全人類的健康問題之一。雖然自從青霉素問世以來，人類憑借抗生素的發明有效緩解了這一問題。然而，隨之而來的細菌抗藥性卻讓許多努力付之東流。因此，抗藥性相關的機制研究及對策已成為世界衛生組織和各國政府共同關注的問題。經過多年研究，國內外科學家發現在細菌眾多抗藥機制中，最普遍的一種機制是利用細胞膜上的多個藥物外排泵，將抗生素外排出細胞。因此，研究抗生素相關轉運機制在開發新型抗生素和克服細菌抗藥性的課題中有著重要意義。
由于大腸桿菌MFS家族的多藥物外排蛋白MdfA是抗藥機制研究中的經典模型，因此對該蛋白結構的解析有助于深入認識細菌的藥物外排機制。張凱課題組成功解析了MdfA-氯霉素以及MdfA與多個底物類似物復合物的高分辨率晶體結構（最高2.0 埃）。這在MSF家族中，藥物底物與轉運蛋白復合物的晶體結構的報道仍屬首次。MdfA形成12次跨膜螺旋的拓撲結構，含有由3次跨膜螺旋重復結構形成的兩個結構域，底物結合口袋位于兩個結構域的界面處。通過突變實驗，該研究組在細胞水平上對氯霉素的結合位點進行了研究，驗證了多個對底物結合及質子化位點起關鍵作用的氨基酸殘基。同時趙永芳課題組利用單分子熒光共振等方法驗證了晶體結構中的觀測。基于對該家族蛋白中多個保守的序列模體進行的結構和功能分析，張凱、趙永芳等人提出了一個基于膜電位的、底物-質子逆向轉運的分子機制，為進一步認識廣譜性抗藥轉運蛋白的一般工作原理奠定了實驗和理論基礎。
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