鏈球菌為革蘭陽性球菌,由Billrth 和Enrich于1877年首次發現。根據其細胞壁C物質的不同分為A、B、C等18個族。1933年Lancefield發現B族鏈球菌(Group B Streptococci,GBS)能引起多種疾病。1958年在新愛爾蘭的3名腦膜炎嬰兒腦脊液中分離到β溶血性B族鏈球菌,其中2名患兒死亡,引起人們對GBS的關注[1]。七十年代以來,西方國家對GBS所致圍產期感染進行了大量研究。GBS寄生于健康人的下消化道,帶菌率15%~35%。細菌可發展到泌尿生殖道,并常與念珠菌感染共存。帶菌率隨人種、地域、年齡而不同,特殊人群如多個性伴侶的婦女帶菌率較高,孕婦、新生兒、糖尿病患者發病率高。孕婦陰道直腸帶菌率5%~30%,北京地區孕婦陰道帶菌率為13%[2]。帶菌方式有一過性、間歇性和慢性帶菌三種。帶菌孕婦易引起較嚴重的母兒合并癥,現綜述如下。
一、GBS與不良妊娠結局
1.GBS與胎膜早破:許多資料表明,GBS感染是胎膜早破( premature rupture of membranes, PROM)的重要發病因素,相關的病原體有β溶血性鏈球菌、淋球菌、沙眼衣原體及某些厭氧菌。Galask通過體外細菌吸附試驗,首次報道在大腸桿菌、GBS、淋球菌中,GBS對絨毛膜的吸附及穿透力最強。接種2小時內已吸附于母體組織,繼而侵入絨毛膜。提示GBS可能是PROM及羊膜腔感染的病原菌[3]。臨床研究證實,泌尿生殖道GBS帶菌者胎膜早破發生率高于不帶菌者(18%∶13%,P<0.05),并可導致早產、絨毛膜羊膜炎[4~5]。PROM早產組的GBS陽性率明顯高于足月產組( 32%∶22%,P<0.05)[6]。
2.GBS與羊膜腔感染:妊娠期由于PROM、細菌性陰道病等使病原微生物入侵引起羊水、胎膜及胎盤的感染稱為羊膜腔感染(intraamniotic infection,IAI),也稱為羊膜腔感染綜合征。GBS是引起IAI的病原微生物之一,對絨毛膜的穿透能力遠遠大于大腸桿菌,且病情更嚴重。Gravett等的8只恒河猴羊膜腔感染模型顯示,接種Ⅲ型GBS 106cfu后羊水中GBS菌落計數逐漸升高,宮縮逐步加強,于14~40小時內4只猴早產。提示GBS可引起IAI并易早產[7]。Yancey應用多因素方差分析排除混雜因素后,證明GBS陽性是引起絨毛膜羊膜炎的重要危險因素,危險性與生殖道GBS帶菌程度成正比。羊膜腔感染尚與下列因素成正相關:破膜時間>6小時、初產婦產程延長、內監護時間>12小時、陰道檢查次數>6、子宮內膜炎及剖宮產等[8]。
3.GBS與晚期流產、早產:Daugaard研究了晚期流產和泌尿生殖道GBS帶菌的關系。結果顯示:觀察組中GBS尿培養陽性率24%,宮頸培養陽性率27%,且尿培養陽性者宮頸培養也陽性,均與對照組有非常顯著差異(分別P<0.001;P<0.01)。病理證實:GBS培養(+)和IAI有相關性[9]。
Klebanoff研究表明,GBS(+)孕婦早產合并低出生體重兒、極低體重兒的可能性增加20%~60%[10]。GBS引起早產的可能機制為:由于免疫力低下或GBS數量多,毒力強,下泌尿生殖道的感染上行性發展,引起PROM,釋放磷脂酶A2,刺激羊膜等組織產生前列腺素及細胞因子,刺激子宮收縮致早產[11~13]。Dudley等通過體外試驗發現,人的蛻膜組織對各種GBS菌株產生的型特異性巨噬細胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)及白細胞介素-8(IL-8)比基礎分泌水平增加215%~421%(P<0.05)[11]。同時二種細胞因子分泌水平與不同濃度的GBS細胞壁成份成正相關(P<0.05)。由于細胞因子是不同免疫活性細胞遷移到炎癥區域的重要標志,故認為,在與感染有關的早產病因學上,GBS及其細胞壁成份刺激蛻膜細胞產生細胞因子,或激活宿主的細胞免疫系統產生TNF及刺激羊膜、蛻膜組織產生前列腺素,是最初的重要表現。
4.GBS與產褥感染:Minkoff報告在陰道GBS(+)而行剖宮產的婦女中,產后子宮內膜炎發生率為61.1%,與GBS(-)組對比有顯著差異(P<0.01),從而認為陰道GBS(+)是引起剖宮產后子宮內膜炎的重要危險因素。尚有報告GBS(+)與產后盆腔炎、蜂窩組織炎等相關。
5.GBS與無癥狀菌尿:無癥狀菌尿的病原體以大腸桿菌等條件致病菌為主,GBS所致者臨床較少見,亞臨床感染的報道更少,發生率尚無統計。Mckenzie報道尿中GBS抗體升高可提示近期生殖道GBS感染,并能預測早產[14],但尚未達成共識。龙8娱乐官方网站建議對胎兒畸形、胎兒宮內發育遲緩病例加做尿中GBS培養,以進一步明確病因。
二、GBS與新生兒嬰兒感染
近二十年來,美國、英國、芬蘭等國家的GBS感染為新生兒感染的首位,發生率分別高達61%、28%、30%,病死率達20%~50%。申阿東等報道由GBS引起的新生兒肺炎占25.71%[15]。根據感染發生的時間分為早發疾病、晚發疾病及復發疾病。由早發疾病引起的新生兒病死率為11.1%,晚發疾病者為27.8%。
1.早發疾病(early-onset disease,EOD):指生后一周內發生的GBS感染,占新生兒GBS疾病的80%[16],以暴發性肺炎和膿毒血癥為特征,常伴發腦膜炎。主要表現為生后半小時內出現呼吸系統癥狀,如紫紺、呼吸暫停、呼吸窘迫,X線以炎性浸潤性片狀陰影及云絮狀改變為主。由窒息、低血壓、DIC引起的死亡占40%~60%,最常見于發病12~24小時內,早產兒常在6小時內發生。主要并發癥有呼吸衰竭、代謝紊亂。據隨訪,15%~30%的腦膜炎存活者出現長期神經系統后遺癥[17]。產科高危因素:生殖道GBS感染,尤其嚴重感染孕婦發生EOD的危險比未感染者高29倍;低水平的抗莢膜多糖抗體;分娩過GBS感染嬰兒;孕期GBS菌血癥;多產次;早產、破膜時間長、產時發熱者EOD發生率增高7倍。
2.晚發疾病(late-onset disease,LOD):常發生于生后5天~16周,可由產時垂直傳播、院內感染或其它因素所致,90%為Ⅲ型GBS。常為隱匿性發病,最初表現為腦膜炎癥狀,如發熱、昏睡、嘔吐、囟門張力大等,其它尚可有膿毒血癥性關節炎、蜂窩組織炎、骨髓炎及無癥狀菌血癥等。LOD受感染者多為有產科并發癥的早產兒,發病率為足月兒的7倍,因膿毒血癥死亡者高達90%,足月兒在5%以下。
3.復發疾病(recurrent disease):指新生兒GBS菌血癥、腦膜炎等治愈后,經過一段時間間隔發生了與GBS有關的新的臨床疾病,并從血液、腦脊液、腦室液中找到GBS。發病高峰在生后90天內,發生率在0~8.8%。Chua等6年的研究表明,約6%的早發疾病和4%的晚發疾病會復發[18]。復發疾病常為菌血癥或菌血癥合并腦膜炎。原因有:(1) GBS初次感染所用抗生素療程短,劑量小,未達殺菌濃度,停藥后同型細菌反跳。(2)外源不同血清型GBS的侵入,稱為重復感染,可為院內感染。(3)新生兒口腔GBS感染引起母親乳頭炎,繼而引起復發感染。(4)Ⅲ型GBS可長期存在于粘膜表面,早產兒免疫功能不成熟,使復發感染機會增加。
三、GBS的檢測
GBS的檢出率依賴于多項因素,多數學者建議從宮頸、陰道及肛周聯合取材以提高陽性率。多數學者認為,越接近產時篩查GBS陽性率越高,故美國婦產科協會(ACOG)、美國兒科協會(AAP)建議對孕35~37周的所有孕婦進行檢測。檢測方法主要有細菌培養和抗原測定。
1.細菌學檢查:GBS對培養基要求較高,肉湯選擇性培養基可顯著提高陽性率,是明確GBS的基本手段。首選SMB或Lim肉湯選擇性培養基。由菌落形態、溶血特性、顯微鏡下所見及生化反應可以確定鏈球菌,采用族和型特異性血清進行免疫學試驗可最后確定GBS。國內已有自制抗血清用于鑒定GBS。Field采用陰道分泌物涂片進行革蘭染色快速診斷GBS,診斷符合率較高,有一定實用價值。
2.細菌抗原檢測:近年用于GBS檢測的有乳膠微粒凝集試驗(LA)、協同凝集試驗(COA)、對流免疫電泳試驗(CIE)及酶聯免疫試驗(ELISA)等,前兩種國外均有商品試劑盒出售。GBS全身感染時抗原檢測陽性率可達50%~80%,甚至100%。
3.特異性抗體檢測:免疫熒光抗體檢測培養6小時的標本,敏感度和特異度分別為49%和99%,陽性預測值和陰性預測值分別為89%和92%,標本直接檢查敏感度較低。
4.分子生物學檢查:有人用脈沖場凝蝕電泳法(PFGE),限制性酶切片段長度多態性分析(RFLP),核酸探針法及核酸內切酶法等檢測GBS,均取得較好的效果,但均未能應用于臨床。
四、GBS感染的預防
預防GBS感染主要集中于給新生兒保護性免疫(主/被動)或從母嬰雙方消除GBS帶菌狀態(藥物預防)著手。
一、藥物預防及治療
孕期藥物預防指對已臨產或胎膜早破者,分娩前給以抗生素治療,以預防母體GBS感染和新生兒早期疾病。經過多年實踐,國際上用于推廣的方案有兩種[20]:
方案Ⅰ:所有孕婦于孕35~37周取陰道下1/3、肛門直腸分泌物作GBS培養,結果陽性及有感染高危因素者給以青霉素G。這一方案為ACOG和AAP所肯定,但尚未有大樣本試驗支持,Rouse等估計此方案使近30% 的孕婦接受治療,可防止90% GBS感染。
方案Ⅱ:凡具有高危因素者(同方案Ⅰ)不進行篩查,即給以藥物預防。本方案效果與方案Ⅰ相似,然而接受治療的孕婦數量增加20%。美國疾病預防控制中心(CDC)、ACOG、AAP均認為這種方案是可行的。預防GBS疾病的抗生素推薦用法:青霉素G,首劑500萬單位靜脈注射,繼以250萬單位,靜脈注射,q4 h;或氨芐青霉素負荷量
二、免疫預防:
多數學者證實新生兒GBS易感性是因母親缺乏抗莢膜多糖抗體。通常認為該抗體最低保護濃度為0.5~2 ug/ml。Shen報道北京健康足月兒Ⅲ型抗莢膜多糖IgG抗體的濃度比瑞典新生兒高 (P<0.001),可能是中國新生兒發病較國外低的原因[19]。但是,80%~90%的生育期婦女未達到保護性抗體水平。有人證實Ⅰa、Ⅱ、Ⅲ型夾膜多糖安全、無毒、有免疫原性,經動物及臨床實驗證明可作為菌苗,并能產生保護性水平的IgG抗體。另有學者把多糖成份與破傷風類毒素聯合制成結合物菌苗,引起特異性IgG顯著增高。C蛋白也具有免疫功能,Ca在所有被研究的菌株中占90%,提示Ca抗原成份可能更適于制備菌苗,現正處于試驗階段。
主動免疫可預防90%的新生兒感染。有人對高危新生兒靜脈注射IgG和高效價特異性單克隆抗體,進行GBS被動免疫。目前,GBS菌苗仍處于試驗階段,菌苗的合適種類、使用對象及時間等還需進一步研究。
五、GBS感染的治療
GBS感染以嬰兒新生兒多見,當培養明確是GBS感染時,可用青霉素、氨芐青霉素、頭孢霉素或氯潔霉素治療。在肺炎、敗血癥組,青霉素20萬U/kg, 氨芐青霉素每日150~200 mg/kg ,靜脈注射,療程10天。腦膜炎組,青霉素G50 U/kg ,氨芐青霉素300~400 mg/kg ,靜脈注射,療程14天。合并腦膜炎者應延長到28天。除此以外,應對新生兒加強監護,全面估價,適當延長院內觀察時間。
對GBS陽性孕婦,產時似應給以抗生素治療,但到目前為止尚未有明確的資料提供。
參 考 文 獻
1 Hood M, Janney A. Beta hemolytic streptococcus group B associated with problems of the prenatal period. Am J Obstet Gynecol, 1961,82:(4)809-818.
2 張景華,袁林,楊永弘等.600名健康婦女及其所娩新生兒B族鏈球菌帶菌情況的研究.中華流行病學雜志,1996,17:17.
3 Galask RP, Varner MW, Petzold CR. Bacterial attachment to the chorioamniotic membranes.Am J Obstet Gynecol,1984,148:816-9.
4 Katz VL, Moos MK, Cefalo RC. Group B streptococci.Results of a antepartum screening and intrapartum treatment.Am J Obstet Gynecol,1994,170:521-6.
5 Regan SA, Chao S, James LS.Preterm rupture of membrane, preterm labor and group B streptococcal colonization of mothers. Am J Obstet Gynecol,1981,141:184-6.
6 Morales WJ, Lim DV.Prevention of neonatal group B streptococcal sepsis by the use of a rapid screening test and selective intrupartum chemoprophylaxis. Am J Obstet Gynecol,1986,155:979-83.
7 Graft MG, Witkin SS, Haluska GJ.An experimental model for intraamniotic infection and prettier labor in rhesus monkeys. Am J Obstet Gynecol,1994,171:1660-7.
8 Yancey MK, Duff P, Clark P. Prepartum infection associated with vaginal group B streptococcal colonization. Obstet Gynecol,1994,84:816-9.
9 Daugaard HD, Thomsen AC,Henrigues U.Group B streptococci in the lower urogenital tract and late abortions. Am J Obstet Gynecol,1988,158:28-31.
10 Klebanoof MA, Regan JA, Rao AV.Outcome of the vaginal infections and prematurity study: results of a clinical trial of erythromycin among pregnant women colonized with GBS. Am J Obstet Gyncol,1995,172:1540-5.
11 Deadly DJ, Edwin SS, Wagoner JV.Regulation of decidual cell chemokine production by group B streptococci and purified cell wall components. Am J Obstet Gyncol,1997,177(3):661-72.
12 Dudley DJ, Hunter C, Mitchell ND.Elevations of amniotic fluid macrophage inflammatory protein-1.concentrations with women during tern and preterm labor. Obset Gynecol,1996,87(1):94-8.
13 Romero R, Yoon HB, Mazor M. A comparative study of the diagnostic performance of amniotic fluid glucose, while blood cell count, interleukin-6, and gram strain in the detection of microbial invasion in patients with preterm premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol,1993,169(4):839-51.
14 Mckenzie H. Donnet ML, Howie PW.Risk of preterm delivery in pregnant women with group B streptococcal urinary infections or urinary antibodies to group B streptococcal and E. coli antigens. Br J Obstet Genecol ,1994,101:107-13.
15 申阿東, 楊永弘.新生兒GBS感染27例臨床分析.中華兒科雜志,1993,31(2):69-71.
16 Mustafe MM. Mccracken GH Jr. Neonatal septicemia and meningitis. In: Rudolph AM, Hoffman JIE, Rudolph (!), eds. Rudolphs Pediatrics. 19th ed.
17 Centers for Disease Control and Prevention.Prevention of perinatal group B streptococcal disease.A public health perspective. MMWR,1996,45(RR-7):1-24.
18 Minkoff H, Mead P.An obstetric approach to the prevention of earlyonse?t group B β-hemolytic streptococcal sepsis. Am J Obstet Gynecol,1986,154:973-7.
19 Shen XS. Yang YH, Zhang JH.Prevalence of antibodies against GBS capsular polysaccharides in healthy Chinese neonates. Pediatr Inf Dis J,1997,16(12):11790-1180.
20 AAP.Revised guidelines for prevention of early-onset GBS infection. Pediatrics,1997,99(3):489-96
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